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Emopoiesi clonale di variante TP53 preesistente e rischio di neoplasie mieloidi secondarie nei pazienti con tumore ovarico di alto grado trattate con Rucaparib

In totale dall'1% al 3% delle pazienti trattate con un inibitore della poli-ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) per il cancro ovarico di alto grado ( HGOC ) sviluppa neoplasie mieloidi correlate alla terapia ( t-MN ), che sono condizioni rare ma spesso fatali.

Sebbene la causa di queste neoplasie mieloidi correlate alla terapia sia sconosciuta, le varianti di emopoiesi clonale di potenziale indeterminato ( CHIP ) possono aumentare il rischio di neoplasie mieloidi maligne primarie e sono più frequenti tra le pazienti con tumori solidi.

Si è determinato se le varianti di CHIP preesistenti siano associate allo sviluppo di neoplasie mieloidi dopo trattamento con Rucaparib ( Rubraca ) e come queste varianti CHIP siano influenzate dal trattamento.

Uno studio retrospettivo di associazione genetica ha utilizzato campioni di cellule del sangue periferico ( PBC ), raccolti prima del trattamento con Rucaparib, da pazienti nello studio ARIEL2 multicentrico a braccio singolo ( n=491; periodo 2013-2016 ) e lo studio multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco ARIEL3 ( n=561; periodo 2014-2016 ), che ha testato Rucaparib come terapia del cancro ovarico di alto grado, rispettivamente, nel trattamento e nel mantenimento.

La data di interruzione dei dati di follow-up è stata nel settembre 2019. Su 1.052 pazienti in ARIEL2 e ARIEL3, i campioni di cellule di sangue periferico di 20 pazienti che hanno sviluppato neoplasie mieloidi ( casi ) e 44 pazienti selezionate casualmente che non hanno sviluppato questi tumori ( controlli ) sono stati analizzati per la presenza di varianti di CHIP utilizzando il sequenziamento mirato di nuova generazione.
Una ulteriore analisi longitudinale è stata eseguita sui campioni ARIEL2 disponibili raccolti durante il trattamento e alla fine del trattamento.

Le misure principali erano analisi dell'arricchimento di varianti preesistenti in 10 geni predefiniti associati a CHIP in casi relativi a controlli e l’associazione con correlati clinici.

Su 1.052 pazienti ( età media 61.7 anni ) arruolate e trattate in ARIEL2 e ARIEL3, 22 ( 2.1% ) hanno sviluppato neoplasie mieloidi correlate alla terapia.
Le neoplasie mieloidi sono state associate a una più lunga esposizione complessiva a precedenti terapie con Platino ( 13.2 vs 9.0 mesi in ARIEL2, P=0.04; 12.4 vs 9.6 mesi in ARIEL3, P=0.003 ).

La presenza di varianti del gene di riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ) nel tumore, linea germinale o somatica, è stata associata a una maggiore prevalenza di neoplasie mieloidi correlate alla terapia ( 15 su 369 pazienti, 4.1%, con cancro HGOC associata a una variante del gene HRR vs 7 su 683 pazienti, 1.0%, con cancro HGOC wild-type, P=0.002 ).

La prevalenza di varianti di CHIP preesistenti in TP53 ma non in altri geni associati a CHIP con una frequenza allelica variante dell'1% o superiore è risultata significativamente più alta nelle cellule del sangue periferico dei casi rispetto ai controlli ( 9 su 20 casi, 45.0%, vs 6 su 44 controlli, 13.6%, P=0.009 ).

CHIP con mutazioni in TP53 è stata associata a una precedente più lunga esposizione al Platino ( media 14.0 mesi per 15 casi TP53 CHIP vs 11.1 mesi per 49 casi non-TP53 CHIP; P=0.02 ).
L'analisi longitudinale ha mostrato che le varianti CHIP con mutazione TP53 preesistenti si sono espanse nelle pazienti che hanno sviluppato neoplasie mieloidi correlate alla terapia.

I risultati di questo studio di associazione genetica hanno indicato che le varianti CHIP con mutazioni TP53 preesistenti possono essere associate a neoplasie mieloidi dopo il trattamento con Rucaparib. ( Xagena2021 )

Kwan TT et al, JAMA Oncol 2021; 7: 1772-1781

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